意大利和美国研究团队，对重症抑郁患者疗效相关的生物标志物进行临床研究。

　　基于超高灵敏度的SP-X检测平台，对接受Paroxetine，Venlafaxine或安慰剂治疗的重症抑郁患者血浆中多种细胞因子基线表达水平进行检测。发现促炎和抗炎细胞因子基线浓度可以预测Paroxetine药物疗效。IL-10，IL-6和TNF-α 的「基线表达浓度」有望成为「抗抑郁药物」的药效标志物。

　　01、题目

　　Biomarkers for response in major depression: comparing paroxetine and venlafaxine from two randomised placebo-controlled clinical studies

　　02、出处

　　Translational Psychiatry, IF = 5.182

　　03、研究机构

　　意大利Alma Mater Studiorum University of Bologna, 美国Clinical Pharmacology and Translational Science等

　　04、研究背景

　　重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)是一种严重的精神疾病，终生患病率超过15%，是全球第四大致残原因。然而，抑郁症的病理生理学仍难以捉摸，目前MDD的诊断和治疗依旧以症状的主观评估为基础。MDD中的生物标志物可以帮助确定受益于特定治疗方法的同类患者，还可以通过突出显示与临床症状变化同时发生或同时发生的生物标志物水平的变化来补充临床评估，从而使医生能够迅速调整治疗。因此，MDD的生物标志物对疾病的诊断以及治疗至关重要。众所周知，炎性刺激可在临床前物种和人类中引起类似抑郁的症状，并且一些数据表明抑郁症的免疫状态改变。越来越多的证据支持以下假设：外周免疫激活在MDD的病理生理中起作用，在许多研究中都观察到抑郁症患者细胞因子，趋化因子和其他炎症标记物水平改变。本文通过检测两项独立、随机的安慰剂和活性对照研究的MDD患者血浆中的IL-6，IL-10，TNF-α，TNFRII，BDNF，CRP，MMP9和PAI1的变化，研究了细胞因子作为MDD应答生物标志物的作用。

　　05、研究方法

　　选取重度抑郁症患者作为实验对象。两项随机安慰剂对照研究，评估一种新型候选药物的疗效和耐受性，分别使用paroxetine(SND103288) 或venlafaxine(SND103285) 作为活性对照。Paroxetine组106名患者，52名接受Paroxetine治疗，54名接受安慰剂;Venlafaxine组104名患者，51名接受Venlafaxine治疗，53名接受安慰剂(表格1和2)。在第0周和第10周收集血液样本。

　　从受试者的前臂静脉获得约2ml血液，收集到EDTA管中，立即在碎冰上冷却。在收集后的1小时内，通过冷冻离心(4℃，1000×g，15分钟)分离血浆。将所得血浆样品取出，转移到EDTA管中，-20°C冷冻保存及运输。

　　利用SP-X多重因子检测平台，对血浆中IL-6，IL-10，TNF-α，TNFRII，BDNF，CRP，MMP9，PAI1进行定量分析。

　　表格1a: Paroxetine组临床数据

　　表格1b: Venlafaxine组临床数据

　　06、研究内容

　　根据汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD)分数分为响应者和非响应者，将第10周的HAMD分数比基线降低≥50%的定义为相应者。在10周治疗期结束时，Paroxetine组中，治疗组有69%显示响应，安慰剂组有35%显示响应;Venlafaxine组中，治疗组有71%显示相应，安慰剂组有55%显示相应。

　　基线生物标志物水平与MDD严重性之间的关系。Paroxetine组中，基线IL-6和IL-10水平与HAMD评估的抑郁严重程度之间呈正相关，TNFRII呈负相关。Venlafaxine组中，基线BDNF水平与HAMD评估的抑郁严重程度之间呈正相关。

　　生物标志物水平变化与抑郁症状变化之间的关系，确定疗效相关生物标志物。Paroxetine组中，从基线到第10周生物标志物水平的变化与HAMD总分的变化之间显著相关，治疗后TNF-α，IL-6，IL-10和CRP水平的升高与抑郁症状的降低显著相关。Venlafaxine组中，除了PAI1-active水平升高和HAMD降低之间存在相关性外，其余均无相关性(表格2)。

　　表格2. 生物标志物水平变化与HAMD分数变化之间的关系

　　基线生物标志物水平与治疗反应的相关性。Paroxetine组中，较高的基线TNF-α和IL-10水平与较好的响应之间相关;且在男性患者中，基线IL-6和IL-10水平与HAMD变化之间显著相关。Venlafaxine组中，基线CRP水平与HAMD变化之间显著相关;且在男性患者中，基线CRP水平与HAMD变化之间显著相关(表格3，图1)。说明这两种疗法存在差异。

　　表格3. 基线标志物水平与HAMD分数变化之间的关系

　　图1. 接受Paroxetine或Venlafaxine的男性受试者，在第10周时基线蛋白质水平与HAMD得分变化的散点图(a：IL-6; b：IL-10)(c：CRP)

　　基线IL-10水平可用于预测Paroxetine应答者的结果(AUC=0.757)。若使用Youden cutoff值0.27 pg/ ml，准确度为0.78，但该值低于定量限。于是，选择LQ值 0.8 pg/ ml，作为cutoff值，虽然准确度降低(0.55)，但是特异性(0.93)和阳性预测值更好(0.93)。Paroxetine组中，几乎所有基线IL-10水平高于0.8pg/ ml(约30%)的患者均显示出对治疗的完全反应，表明IL-10浓度升高的受试者是潜在的Paroxetine应答者。

　　图2. Paroxetine组A：IL-10单变量ROC曲线分析;B：响应者(Y)和非响应者(N)的IL-10水平分布。

　　07、研究结论

　　促炎和抗炎细胞因子基线浓度可以预测Paroxetine药物疗效。IL-10，IL-6和TNF-α 的「基线表达浓度」有望成为「抗抑郁药物」的药效标志物。

　　参考文献：LuciaCarboni, Dennis J. McCarthy, Bruno Delafont, et al.Biomarkers for response in major depression: comparingparoxetine and venlafaxine from two randomised placebo-controlled clinicalstudies[J]. Transl Psychiatry, 2019, 9: 182.