Aβ和tau的脑脊液及PET生物标志物可准确检测阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病理，但这些检测方法有侵袭性、成本高且可用性差，限制了其作为临床诊断工具的广泛应用。血液标志物检测是一种无创的方法，但血液中这些神经蛋白标志物的水平很低，一般方法无法检测到。美国Quanterix公司推出的超灵敏Simoa技术，灵敏度达fg/ml，可实现对血液中微量神经蛋白标志物的定量分析。因此，近几年，基于Simoa平台，国内外对阿尔兹海默病血液生物标志物的研究很多：

　　2020年 -[Lancet Neurology] 血浆p-tau181可作为阿尔茨海默病的生物标志物，IF=28.7552019年 -[JAMA Neurology] 血浆tau水平可用于预测痴呆风险，IF=13.6082018年 -[Alzheimer’s & Dementia]血浆pTau181水平随阿尔茨海默病临床严重程度增加而升高，IF= 17.1272017年 -[Molecular Neurodegeneration] 血浆p-tau181可作为阿尔茨海默病和唐氏综合征的生物标志物，IF= 9.599

　　[Lancet Neurology] 血浆p-tau181可作为阿尔茨海默病的生物标志物[1]

　　研究机构

　　Sahlgrenska学院神经科学和生理学研究所，Wallenberg分子和转化医学中心等

　　研究队列

　　四个临床前瞻性队列。Discovery队列，37名个体，包括阿尔茨海默病患者和年龄匹配的对照组。TRIAD(226名个体)和BioFINDER-2(763名个体)两个验证队列,包括认知功能正常的老年人(平均年龄63-69岁)、轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者。此外，TRIAD队列还包括健康的年轻人(平均年龄23岁)。BioFINDER-2队列还包括患有其他神经退行性疾病的患者。Primary care队列,105名个体，包括来自社区的未诊断出神经疾病的对照组参与者和葱Canadian National Health Service初级护理师处转诊到专科护理的患者。

　　研究结果

　　在所有队列中，血浆p-tau181浓度随着阿尔茨海默病疾病进程逐渐增加。

　　血浆p-tau181将阿尔茨海默病性痴呆与Aβ-年轻人组和认知正常的老年人组以及其他神经退行性疾病(包括额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆(VaD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底综合征、帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA))区分开来。血浆p-tau181与PET检测的脑tau和Aβ病理、1年认知下降和海马萎缩相关。

　　结论：血液p-tau181水平可预测tau和Aβ病理，区分阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病，并在整个临床进程中识别阿尔茨海默病。血液p-tau181可作为一种简单、易获得、可扩展的检测方法，用于阿尔茨海默病的筛查和诊断。

　　[JAMA Neurology] 血浆tau水平可用于预测痴呆风险[2]

　　研究机构

　　澳大利亚弗洛里神经科学和精神健康研究所

　　研究方法

　　前瞻性队列研究

　　研究结果

　　在调整年龄和性别后，血浆总tau水平每增加一个标准单位，阿尔茨海默病痴呆风险增加35%(HR, 1.35;95% CI, 1.10-1.67)。

　　将血浆总tau水平添加到包括年龄和性别在内的的模型，可改善阿尔茨海默病痴呆风险分层。血浆总tau水平升高与较差的7项认知任务认知能力、较小的海马体积、神经原纤维缠结和验尸时的微梗死相关。

　　结论：血浆总tau水平可用于预测对痴呆风险，与痴呆不同类型相关，并可用作痴呆预防试验中风险分层的生物标志物。

　　[Alzheimer’s & Dementia] 血浆pTau181水平随阿尔茨海默病临床严重程度增加而升高[3]

　　研究机构

　　梅奥诊所，礼来公司

　　研究方法

　　269名受试者，分为3组：认知未受损(Cognitive unimpaired)，MCI和AD

　　研究结果

　　血浆pTau 181与总Tau与临床状态、PET和皮质厚度有相关性。AD受试者的血浆tau和pTau 181均高于认知未受损组。

　　pTau181与Ab和Tau PET相关，被认为是脑部Ab升高的最准确预测因子。

　　结论：血浆pTau181可以作为脑Ab升高的个体的临床检测血液生物标志物。

　　[Molecular Neurodegeneration] 血浆p-tau181可作为阿尔茨海默病和唐氏综合征的生物标志物[4]

　　研究机构

　　京都府立医科大学神经学系和脑病分子病理学系

　　研究方法

　　人群1：20名阿尔茨海默病患者(AD)和15名健康对照，血浆样本;人群2：20名唐氏综合征患者(DS)和22名健康对照，血浆样本;人群3：8名阿尔茨海默病患者(AD)和3名患有其他神经性疾病患者，血浆和脑脊液样本。

　　研究结果

　　与对照组相比，阿尔茨海默病患者(AD)血浆p-tau181水平升高(p<0.004)。

　　与对照组相比，唐氏综合征患者(DS)血浆p-tau181水平升高(p<0.004)。

　　在唐氏综合征患者(DS)中， p-tau181水平与年龄成线性相关(R2=0.45; p=0.001) 。

　　在人群3中，血浆与脑脊液p-tau181水平高度相关(R2 = 0.4525, p = 0.023)

　　结论：血浆p-tau181可作为阿尔茨海默病诊断和疾病进程的血液生物标志物，但是需要更大规模的研究。

　　参考文献：

　　[1] Thomas K Karikari, Tharick A Pascoal, Nicholas J Ashton, etal. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer’s disease: adiagnostic performance and prediction modelling study using data from fourprospective cohorts. Lancet Neurol 2020; 19: 422–33.

　　[2] Matthew P. Pase, Alexa S. Beiser, Jayandra J.Himali, et al. Assessment of Plasma Total Tau Level as a PredictiveBiomarker for Dementia and Related Endophenotypes. JAMA Neurology, 2019.

　　[3]Tatebe et al.Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brainAlzheimer pathology: pilot case-control studies including patients with Alzheimer’sdisease and down syndrome. Mol. Neurodegen. 2017

　　[4]Michelle M. Mielke, Clinton E. Hagen,Jing Xu, et al. Plasma phospho-tau181 increases with Alzheimer’s diseaseclinical severity and is associated with tau- and amyloid-positron emission tomography. Alzheimer’s & Dementia (2018) 1-9.