Overview：来自德国美因茨大学医学中心神经内科的研究人员在一项回顾性队列研究中观察到一名患者在磁共振成像(MRI)中出现广泛的炎症活动，同时伴有极高的血清NfL(Serum neurofilament light chain, sNfL)水平，且无任何临床症状，进而通过Simoa平台检测了多发性硬化(multiple sclerosis，MS)患者队列中高sNfL水平人群的共同特征，其结果表明定期进行sNfL水平评估能够比常规的临床评估和MRI检查更可靠地检测疾病活动。

　　题目：Implications of extreme serum neurofilament light chain levels for the management of patients with relapsing multiple sclerosis

　　研究单位：德国美因茨大学医学中心神经内科

　　研究背景：对MS患者病情的监视通常包括临床评估和(MRI)，并根据所应用的疾病缓解疗法(DMT)设置建议的监视间隔。但是，当前的标准程序存在以下风险：在MRI控制时间点之间的亚临床疾病活动将不被注意，从而导致治疗适应性延迟。此外，决定适当的DMT也具有挑战性。sNfL是很有前途的生物标志物，可补充MS患者的决策过程，且越来越多的证据表明sNfL水平能够检测疾病活动并预测未来的残疾，但这些结果尚未转化为用于临床常规检查的可行建议。

　　研究目的：对具有较高sNfL水平的MS患者进行回顾性研究, 阐明NfL的潜在临床意义。

　　研究方法：来自455名诊断为临床孤立综合征(CIS)或复发缓解型多发性硬化(RRMS)的患者的958份血清样本中测定NfL水平(根据2017年修订的McDonald标准)。分析97.5百分位以上sNfL水平极高的患者(随后称为极端NfL队列)的临床和MRI表现特征。(之所以选择97.5百分位作为截断值，是因为由此产生的极端神经丝轻链(NfL)队列的平均sNfL水平与上述病例的sNfL水平相当，此外，先前研究能够证明，超过97.5百分位的sNfL水平与复发风险增加、12个月内扩大残疾状态量表(EDSS)恶化以及5年内脑和脊髓体积减少有关。)

　　血清样品的处理和NfL检测：室温下30 ~ 45min后，在室温下2000g差速离心10min分离血清，-80℃保存。sNfL由SiMoA HD-1 (Quanterix)单分子阵列测量，使用NF-Light Advantage Kit (Quanterix)，样品2个重复。

　　研究结果：

　　1. 案例展示：2016年一名39岁白种女性患者因胸椎5/6节段活动性脊髓炎导致下半身感觉减退，其疾病和诊断发展如图1所示：

　　图1.案例患者疾病和诊断发展过程

　　图2.案例患者MRI与sNfL变化情况

　　2. 极端NfL队列患者的特征：队列的平均sNfL水平(455例患者中958个sNfL测量值)为11.5pg/ml(标准差19.3，中位数为7.2pg/ml，图3a)。所超过97.5百分位的sNfL值，对应的阈值为46.1pg/m，被纳入进一步的分析。最终的极端NfL队列(n=24) sNfL水平从46.1pg/ml到364.0pg/ml(平均95.6pg/ml, 标准差68.4，中位数80.7)。

　　图3. 极端NfL队列患者的特征

　　在样本采集前90天内复发的患者中，只有15名患者 (62.5%，图3b红色标记)的极高sNfL值被检测到，而9名患者(37.5%，图3b蓝色标记)是在临床疾病稳定期收集(图3b)。复发和未复发患者的sNfL水平没有差异[中位81.3 pg/ml vs 80.2 pg/ml, p = 0.815;图4a)，且EDSS评分无差异[1.4 (SD 1.2) vs 0.9 (SD 1.3), p = 0.347];脑和脊髓病变负荷无差异[脑T2病变体积:平均11.9ml (SD 12.4) vs 13.2ml (SD 17.0), p=0.726;脊髓病变数量:2.9 (2.7)vs 2.0 (1.9), p=0.594;脑细胞平均数量无差异(p=0.926)。

　　图4. sNfL水平和疾病活动标志物

　　结论：目前针对MS患者通常建议每3-6个月进行一次临床检查，并每年进行一次MRI检查，以监测疾病的活动，该程序仍然存在很大的风险。定期进行sNfL评估可以补充这种既定的监测方案，以便在两次MRI检查之间检测亚临床疾病活动。极高的sNfL水平是亚临床疾病活动的指示，在不明确的情况下可能补充治疗决定。

　　参考文献：

　　[1] ENGEL S, PROTOPAPA M, STEFFEN F, et al. Implications of extreme serum neurofilament light chain levels for the management of patients with relapsing multiple sclerosis [J]. Ther Adv Neurol Disord, 2021, 14.