复旦大学附属华山医院神经内科等研究院的学者，利用Simoa技术检测了脑淀粉样血管病引发的自发性大叶脑出血患者及健康老年对照血液中的Aβ42，Aβ40，总tau和NfL水平，发现与对照组相比，CAA-ICH患者的NfL和总tau水平显著升高，Aβ42/Aβ40降低。血清NfL水平与CAA-CH复发可能性呈正相关,而与SVD的MRI负担无明显相关性。SVD的MRI负荷预测CAA-ICH复发的模型的性能随NfL的增加而提高。此外，NfL与基线ICH量，NIHSS和6个月mRS评分相关。血液NfL有助于预测ICH复发和临床结局，可用于评估CAA中的临床严重程度。

题目

Neurofilament light chain predicts risk of recurrence in cerebral amyloid angiopathy-related intracerebral hemorrhage.

研究机构

复旦大学附属华山医院神经内科，中国科学技术大学附属第一医院神经内科，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心和衰老与脑疾病研究所，第二军医大学卫生统计学系，中国科学院脑科学与智能技术中心，爱丁堡大学临床脑科学中心

研究背景

脑淀粉样血管病(CAA)是老年人自发性大叶脑出血(ICH)的主要原因之一。CAA患者中每年约有6.9 -10%的ICH复发风险，从而导致残疾和死亡等不良结局。到目前为止，对CAA的ICH复发和疾病严重程度的预测主要取决于大脑的影像学特征，然而，CAA相关的MRI特征虽能够代表CAA的血管终点，但并不能够作为可能影响疾病进展和复发风险的神经退行性病变发生的依据。

越来越多的证据表明，阿尔茨海默氏病和CAA的血管损伤与神经变性之间存在相互作用。而检测生物标志物，尤其是通过检测基于血液的生物标志物，可以直接判断其基本过程。已有很多研究及案例表明，APOE基因型，β-淀粉样蛋白(Aβ)42和Aβ40具有诊断价值。然而，APOEε4诊断虽与病理学密切相关但欠缺全球普遍性，血液Aβ和tau的诊断效用则存在一定争议。研究发现，神经丝轻链(NfL)对轴突损伤和最终的神经元细胞死亡具有高度特异性，并且在各种中枢神经系统疾病中具有预后价值，但在CAA中尚未对此进行深入研究。因此，本文假设神经退行性生物标志物可用于预测进一步的血管损伤，采用Simoa技术检测CAA患者血液中Aβ42，Aβ40，总tau和NfL等因子水平，评估这些因子是否可指示疾病严重程度并预测预后。

研究方法

实验对象：68位首次自发性CAA-ICH患者，95位老年健康对照。

实验处理：入院后对所有患者进行认知能力评估，24小时内收集血液样本，24至48小时内获得CT扫描结果，发生CAA-ICH后，14天之内获得MR图像，包括T1、T2、T2的流体衰减反演恢复以及磁化率加权成像。截止到2019年10月，每六个月，对所有患者进行定期通话随访或面对面随访，直到发生ICH复发，死亡。ICH复发定义为新的症状性大叶ICH事件，在随访期间通过CT或SWI扫描证实是否发生相应病变。

因子检测：从每个参与者的外周静脉中抽取血样，并收集在有或没有EDTA的样品管中。在3,000 rpm下离心15分钟后，将获得的血浆和血清保存在-80℃备用。利用SIMOA平台，采用NfL试剂盒以及神经三重试剂盒测定血清中NfL及EDTA血浆中Aβ40，Aβ42和总tau的浓度。

研究内容

首先对健康老年对照，CAA-ICH总体和大叶ICH复发情况从人口统计学、临床表现和影像学特征等方面进行了数据统计，结果如表一所示。与健康对照组相比，CAA-ICH患者的NfL和总tau的水平显著升高，Aβ42/Aβ40降低，Aβ42或Aβ40本身无明显差异。

表一 健康对照组和可能患有CAA-ICH的病例(根据ICH复发细分)的人口统计学，临床和影像学信息以及血液生物标志物检测结果

单变量Cox回归分析结果显示(表二)，ICH复发与年龄较大，半卵圆中心血管周围间隙(CSO-PVS)程度较高以及小血管疾病(SVD)的MRI总负担较重有关，但与大叶CMB计数，cSS的存在或程度，或WMH Fazekas得分无关。在研究的几个血液生物标志物中，Aβ42和NfL水平与CAA-ICH复发相关，其余无明显相关性。

而在ICH复发预测模型的构建上，临床及影像学指标中，SVD的总MRI负担最能预测ICH复发风险，其他临床或影像学指标均未显示明显预测价值。在血液生物标志物中，由于只有19例ICH复发，因此多变量模型最多允许两个预测变量。多变量Cox回归分析表明，血液NfL能够预测CAA-ICH复发，而该预测结果独立于SVD的总MRI负担。

表二 首次自发CAA-ICH后ICH复发的Cox回归模型

以SVD的总MRI负担构建ICH复发预测模型(Model 1)，与临床结果的一致性指数为0.77，结果如Fig 1A所示。而在将NfL添加到Model 1后(Model 2)，显示一致性指数为0.88，与Model 1相比有所改善，结果如Fig 1B所示。通过内部引导验证确认的ICH复发概率的校准曲线表明，实际概率和预测概率之间具有非常好的一致性。

图一 使用内部引导验证来预测CAA-ICH复发的模型1和模型2的校准曲线

血液NfL预测CAA-ICH患者ICH复发的ROC曲线如Fig 2A所示，曲线下面积为0.84。在Kaplan–Meier分析中，血液NfL水平高于320.0 pg/mL的患者的无ICH生存时间要显著短于NfL低于320.0 pg/mL的患者，结果如Fig 2B所示。

图二 (A)血液NfL的ROC曲线用于预测CAA患者的ICH复发(B)Kaplan-Meier曲线显示血液NfL高于或低于320.0 pg/mL两种情况下的CAA-ICH病例中无ICH的生存时间结果

此外，在多变量分析中，血液NfL水平与ICH病变体积，基线NIH中风量表(NIHSS)评分和6个月改良RANKIN量表(mRS)评分密切相关，结果如表三所示。

表三 血液NfL水平与ICH量，基线NIHSS和临床结果之间的关系

研究结论

本文发现，NfL和SVD的总MRI负荷分别是预测CAA中的ICH复发的血液和临床生物标志物。单独使用SVD的MRI负荷预测CAA-ICH复发的模型的性能随NfL的增加而提高。NfL还与CAA中的疾病严重程度和临床结果相关。综上所述，血液NfL有助于预测ICH复发和临床结局，可用于评估CAA中的临床严重程度。