BRAF突变是多个实体瘤的重要治疗靶点之一，其在黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中的突变率不一。针对不同瘤种的BRAF突变患者，目前分别获批了不同的靶向治疗药物。

　　1、生物学意义

　　BRAF基因编码B-RAF蛋白，参与细胞信号调节，生长和生存。常见的BRAF V600E突变导致B-RAF蛋白单体的组成性活化以及后续MEK1和MEK2蛋白的活化，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。此外，还有很多非V600E的BRAF突变，这些变异基因大部分具有相同的功能。

　　2、临床意义

　　BRAF突变在肿瘤中很常见：黑色素瘤的发生率为40-50%，甲状腺癌发生率为10-70%(取决于组织学类型)，结直肠癌中发生率为10%，NSCLC患者中的发生率为3-5%。

　　3、常见的BRAF突变

　　BRAF V600D/E/K/R突变(I类突变)导致强烈激活BRAF激酶活性，组成性活化MAPK通路，且对BRAF和MEK抑制剂敏感。BRAF K601，L597，G464和G469突变是II类突变的代表，这些基因突变位于活化片段或位点，是RAS非依赖性的二聚物。

　　BRAF G466，N581，D549和D596突变是III类突变的代表，这些基因突变位于结合位点折叠的催化环或DGF基序，基底激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。

　　4、BRAF靶向药及其对应癌症

　　达拉非尼(Dabrafenib )：BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　达拉非尼(Dabrafenib)+曲美替尼(Trametinib)：

　　BRAF V600E或BRAF V600K突变的，合并淋巴结转移后完全切除的黑色素瘤辅助治疗

　　BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤

　　BRAF V600E突变的转移性NSCLC

　　BRAF V600E突变且无合适局部治疗方案的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌

　　曲美替尼(Trametinib)：BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　维莫非尼(Vemurafenib)：BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　维莫非尼(Vemurafenib)+考比替尼(Cobimetinib)：BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　5、黑色素瘤耐药机制

　　根据CSCO指南，目前治疗中使用最广泛的靶向药是BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，然而肿瘤的异质性和生物过程的复杂性决定了有靶向药就大概率有耐药性。耐药后的治疗目前又是一个难点。

　　下图指出了8种潜在的耐药机制

　　可以看出，主要是形成多聚体和走旁路的适应性耐药机制。

　　6、如何克服耐药性

　　上图其实已经给出了一种策略，即继续联合其他靶向药，将包括各种旁路在内的关键蛋白都抑制掉。比如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂。当然图上已经显示有RAS、PI3K的旁路，目前黑色素瘤的相关研究正在进行。

　　另外还有免疫疗法，如现在指南中推荐的BRAF抑制剂、MEK抑制剂联合抗PD-1和PD-L1的用药策略。

　　7、一些感想

　　总体而言黑色素瘤尚缺乏明确有效的治疗策略。未来BRAF抑制剂+免疫治疗，BRAF抑制剂+MEK抑制剂+免疫治疗的用药策略，以及更多靶向药联合用药的策略开发值得期待。

　　而我们isolight的胞内蛋白芯片除了能够解析癌组织蛋白层面的单细胞异质性信息，还能够全面分析癌细胞信号转导网络和耐药途径，正是帮助研究者开发对抗耐药性的改良疗法的利器。

　　8、参考

　　[1] 肿瘤医生应该知道的生物标志物之：BRAF https://zhuanlan.zhihu.com/p/111372101

　　[2] 黑色素瘤中BRAF抑制剂+MEK抑制剂治疗BRAF突变耐药后的治疗选择https://zhuanlan.zhihu.com/p/197825262